Ретвисет (капсулы 100 мг № 30) Фармасинтез АО г. Иркутск Россия в аптеках города Ирбита
|
Номер регистрационного удостоверения: |
ЛП-004749 |
|
Дата регистрации: |
26.03.2018 |
|
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: |
Акционерное общество "Фармасинтез" (АО "Фармасинтез") |
|
|
|
|
Дата окончания действия: |
26.03.2023 |
|
Срок введения в гражданский оборот: |
5 лет |
|
Торговое наименование |
Ретвисет |
|
Международное непатентованное или химическое наименование: |
Ритонавир |
| Лекарственная форма | Дозировка | Срок годности | Условия хранения |
|---|---|---|---|
| Упаковки | |||
| капсулы | 100 мг | 18 мес. | В защищенном от света месте, при температуре 2-8 град. |
|
|||
| № п/п | Стадия производства | Производитель | Адрес производителя | Страна |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Выпускающий контроль качества | Акционерное общество "Фармасинтез" (АО "Фармасинтез") | г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184 | Россия |
| 2 | Производитель (готовой ЛФ) | Акционерное общество "Фармасинтез" (АО "Фармасинтез") | г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184 | Россия |
| 3 | Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку) | Акционерное общество "Фармасинтез" (АО "Фармасинтез") | г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184 | Россия |
| 4 | Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка) | Акционерное общество "Фармасинтез" (АО "Фармасинтез") | г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184 | Россия |
| Фармако-терапевтическая группа |
|---|
| противовирусное [ВИЧ] средство |
| Код АТХ | АТХ |
|---|---|
| J05AE03 | Ритонавир |
Ретвисет (Retviset)
Действующее вещество: Ритонавир
Лекарственная форма:
капсулы
Состав:
На 1 капсулу:
Действующее вещество: ритонавир - 100 мг;
Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол - 0,1 мг; олеиновая кислота - 475,9 мг; макрогола глицерилрицинолеат - 44,0 мг; сорбитана лаурат - 40,0 мг; этанол 96% - 60,0 мг.
Капсулы твердые желатиновые № 00
Состав твердых желатиновых капсул: корпус капсулы: титана диоксид - 2,0000%. желатин - до 100%; крышечка капсулы: титана диоксид - 2,6000%; краситель хинолиновый желтый - 0,4343%, краситель солнечный закат желтый - 0,0057%, желатин - до 100%.
Описание:
Твердые желатиновые капсулы № 00, корпус белого цвета, крышечка желтого цвета.
Содержимое капсул - прозрачная жидкость желтого или желтого с коричневатым оттенком цвета.
Фармакотерапевтическая группа:
Противовирусное [ВИЧ] средство
АТХ:
J.05.A.E Ингибиторы протеазы
J.05.A.E.03 Ритонавир
Фармакодинамика:
Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя
Действие ритонавира как фармакокинетического усилителя основано на активности ритонавира как мощного ингибитора метаболизма, опосредованного изоферментом цитохрома CYP3A. степени усиления связаны с метаболизмом совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ и влияния ингибитора протеазы ВИЧ на метаболизм ритонавира.
Максимальное ингибирование метаболизма при совместном применении ингибитора протеазы ВИЧ, как правило, достигается при дозе ритонавира от 100 мг один раз в сутки до 200 мг два раза в сутки, и зависит от совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.
Применение ритонавира в качестве антиретровирусного средства
Механизм действия
Ритонавир представляет собой ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный нептидомиметик. Ингибирование протеазы ВИЧ препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.
Противовирусная активность in vitro
Данные in vitro свидетельствуют о том, что ритонавир является активным в отношении всех типов ВИЧ, протестированных на различных первичных и трансформированных человеческих клеточных линиях оценивалась па лимфобластных клеточных линиях. Концентрация препарата, которая ингибирует 50% и 90% вирусной репликации in vitro соответственно составляет приблизительно 0,02 мкМ и 0,11 мкМ.
Аналогичная активность была показана при использовании азидотимидин-чувствительных (АЗТ-чувствительных) и АЗТ-резистентных штаммов ВИЧ. В исследованиях, в которых проводилось определение прямой клеточной токсичности ритонавира на некоторых клеточных линиях, не было выявлено прямой токсичности при использовании препарата в концентрациях до 35 мкМ; при этом терапевтический индекс in vitro составил минимум 1000.
Резистентность
Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены in vitro. Генотипический анализ изолятов показал наличие мутаций в гене протеазы ВИЧ, которые привели к специфичным заменам аминокислот в кодонах 84 (Изолейцин на Валин), 82 (Валин на Фенилаланин), 71 (Аланин на Валин) и 46 (Метионин на Изолейцин).
Генотипический и фенотипический анализ изолятов, полученных в клинических исследованиях (I/II фаза), показал, что мутации в гене протеазы ВИЧ появлялись постепенно и в определенном порядке. Исходные мутации, возникшие в положениях 82 (Валин на Аланин/ Фенилаланин), 54 (Изолейцин на Валин), 71 (Аланин на Валин/Треонин) и 36 (Изолейцин на Лейцин), в последующем сопровождались комбинациями дополнительных мутаций в пяти аминокислотных позициях.
Было обнаружено, что наличие мутации 82 необходимо, но недостаточно для формирования фенотипической резистентности. Фенотипическая резистентность была определена как уменьшение чувствительности вируса в 5 или более раз по сравнению с исходным уровнем in vitro.
Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений, связанных с лечением ритонавиром, в настоящее время не установлена.
Перекрестная резистентность к другим антиретровирусным препаратам
Возможность перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы не полностью исследована. Поэтому неизвестно, как лечение ритонавиром будет влиять на активность одновременно или впоследствии назначаемых ингибиторов протеазы ВИЧ.
Серийные изоляты ВИЧ, полученные от шести пациентов во время лечения ритонавиром, показали in vitro уменьшение чувствительности к ритонавиру при отсутствии одновременного уменьшения чувствительности к саквинавиру по сравнению с соответствующими исходными изолятами. Однако изоляты от двух из этих пациентов демонстрировали 8-кратное уменьшение чувствительности к индинавиру in vitro. Изоляты от двух из пяти пациентов, исследованных на наличие перекрестной резистентности к ампренавиру и нелфинавиру, демонстрировали уменьшение чувствительности к нелфинавиру (12-14 кратное), и ни в одном не было обнаружено уменьшения чувствительности к ампренавиру.
Перекрестная резистентность между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку мишенями являются разные ферменты. In vitro один изолят, резистентный к зидовудину, оставался полностью чувствительным к ритонавиру.
Фармакокинетика:
При однократном приеме натощак ритонавира в дозе 100, 200, 400, 600, 800 и 1000 мг, площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) составила от 3,92 до 123 мкг х ч/мл соответственно, максимальная концентрация (Сmах) была в пределах от 0,416 до 12,7 мкг/мл. Фармакокинетика ритонавира зависит от дозы - при увеличении дозы наблюдалось пропорциональное увеличение значений AUC и Сmах.
Время достижения максимальной концентрации (Тmах) при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне примерно равном 3 часам.
Почечный клиренс составляет менее 0,1 л/ч и относительно постоянен при применении разных дозировок.
Абсолютная биодоступность ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. Плазменные концентрации ритонавира после назначения однократной дозы капсул ритонавира в дозе 100 мг примерно составляют 121,7±53,8 мкг х ч/мл.
При назначении препарата во время приема пищи происходит небольшое снижение биодоступности капсул ритонавира. При назначении однократной дозы капсул ритонавира 100 мг одновременно с приемом умеренно жирной пищи (857 ккал, 32% калорийности приходится на жир) или пищи с высоким содержанием жира (907 ккал, 52% калорийности приходится на жир) наблюдалось снижение значений AUC и Сmах ритонавира в среднем на 20-23%.
При многократном приеме аккумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная па основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса (Cl/F). Было обнаружено, что остаточные концентрации ритонавира немного уменьшались с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако, стабилизировались к окончанию двух недель.
Равновесная концентрация в плазме крови при приеме препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки достигается к концу 2 недели, при этом максимальная концентрация (Сmах) и остаточная концентрация в плазме (Ctrough) составляют соответственно 11,2 мкг/мл и 3,7 мкг/мл. В равновесном состоянии клиренс у пациентов, принимавших 600 мг два раза в сутки, в среднем составляет 8,8±3,2 л/час. Период полувыведения ритонавира 3-5 час.
Клинически значимой разницы AUC и Сmах у мужчин и женщин не было отмечено.
Статистически достоверной взаимосвязи между параметрами фармакокинетики ритонавира и массой тела не выявлено.
Кажущийся объем распределения ритонавира составляет около 0.41 ±0,25 л/кг после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98-99%. Ритонавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеидом человека (ААG), так и с альбумином сыворотки человека (HSA) со сравнительно одинаковым сродством. Связывание с белками плазмы постоянно в диапазоне концентраций 1-100 мкг/мл.
Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием цитохрома Р450 печени, в основном с участием изофермента CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. У человека найдено 5 метаболитов ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с ритонавиром. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3% от AUC самого препарата.
Выведение ритонавира происходит в основном через кишечник (около 86%).
Особые группы пациентов
Дети
У детей в возрасте до 14 лет равновесный клиренс ритонавира при его приеме внутрь в дозе от 250 мг/м2до 400 мг/м2два раза в сутки был приблизительно в 1,5-1,7 раза выше, чем у взрослых.
Концентрация ритонавира в крови после приема доз от 350 мг/м2 до 400 мг/м2два раза в сутки у детей сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, принимавших 600 мг (около 330 мг/м2) два раза в сутки.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика ритонавира пациентов 50-70 лет при применении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром или в более высоких дозах, но без ингибиторов протеазы ВИЧ не отличается от таковой пациентов более молодого возраста.
Пациенты с нарушением функции почек
В настоящее время специальных данных относительно этой группы пациентов нет. Однако, поскольку ритонавир активно связывается с белком, маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с легкой печеночной недостаточностью действие ритонавира в дозе 400 мг при приеме 2 раза в сутки соответствовало таковому действию у пациентов контрольной группы в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Таким образом, у пациентов с легкой печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.
Достаточных данных о применении ритонавира у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью нет. Печеночная недостаточность легкой или умеренной степени не оказывает влияния на связывание ритонавира с белками плазмы крови.
Показания:
Лечение ВИЧ-1 инфекция (у взрослых и детей старше 3 лет) в составе комбинированной терапии.
Противопоказания:
- Установленная повышенная чувствительность к ритонавиру или к любому другому компоненту препарата;
- декомпенсированное заболевание печени (при применении ритонавира в качестве антиретровирусного средства или фармакокинетического усилителя);
- панкреатит;
- детский возраст до 3 лет;
- одновременное применение со следующими препаратами: алфузозин, амиодарон, дронедарон, астемизол, бепридил, цизаприд, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин, эрготамин, энкаинид, флекаинид, клозапин, пимозид, пропафенон, хинидин, терфенадин, мидазолам (для приема внутрь), триазолам, вориконазол, симвастатин, ловастатин, препараты зверобоя продырявленного, силденафил (в случаях, когда он применяется для лечения легочной артериальной гипертензии), аванафил, фузидиевая кислота, кветиапин, петидин, пироксикам, пропоксифен, клозапин, варденафил, диазепам, эстазолам, флуразепам, клоразепам, колхицин;
- одновременное применение срифабутином при использовании в качестве антиретровирусного средства в дозе 600 мг 2 раза в сутки (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
- одновременное применение ритонавира/ саквинавира и рифампицина;
- Если ритонавир применяется в качестве фармакокинетического усилителя других ингибиторов протеазы ВИЧ необходимо учитывать информацию, содержащуюся в инструкции по применению соответствующих ингибиторов протеазы ВИЧ.
С осторожностью:
- Гепатит;
- другие сопутствующие заболевания печени;
- повышение активности "печеночных" ферментов;
- печеночная недостаточность средней степени тяжести;
- Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) без признаков декомпенсации (при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя);
- больные с органическими заболеваниями сердца, и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или больные, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир);
- одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом (см. "Противопоказания"), тадалафилом;
- одновременное применение с аторвастатином, тразодоном, дигоксином, кетоконазолом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикостероидами (например, флутиконазол, будесонид; см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", мидазоламом (для парентерального применения);
- дозы ритонавира выше, чем 100 мг два раза в сутки с фосампренавиром не изучались, поэтому совместное применение не рекомендуется;
- совместное применение с бедаквилином;
- совместное применение ритонавира (100 мг два раза в сутки) и индинавира (800 мг два раза в сутки).
Беременность и лактация:
Поскольку в настоящее время отсутствуют адекватные данные по опыту применения ритонавира у беременных женщин, его назначение данной категории пациентов возможно лишь в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
ВИЧ-инфицированные женщины не должны кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.
Способ применения и дозы:
Внутрь, во время еды.
Капсулы препарата Ретвисет необходимо проглатывать целиком, их нельзя разжевывать.
Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя
При назначении сниженных доз ритонавира в комбинации с другими ингибиторами протеаз ВИЧ (например, в случаях, когда ритонавир используется в качестве фармакокинетического усилителя других ингибиторов протеаз ВИЧ) следует, в том числе руководствоваться информацией, содержащейся в инструкциях по применению и данными клинических исследований соответствующих ингибиторов протеаз ВИЧ. Перечисленные ниже ингибиторы протеазы ВИЧ-1 разрешены к применению в комбинации с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя.
Взрослые
Ампренавир 600 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.
Атазанавир 300 мг один раз в сутки с ритонавиром 100 мг один раз в сутки.
Фосампренавир 700 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.
Лопинавир/ритонавир (комбинированная форма) 400 мг/100 мг или 800 мг/200 мг.
Саквинавир (у пациентов, которые ранее получали антиретровирусную терапию): 1000 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.
Саквинавир (у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию): саквинавир 500 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки в течение первых 7 дней, затем саквинавир 1 000 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.
Типранавир 500 мг два раза в сутки с ритонавиром 200 мг два раза в сутки (типранавир в комбинации с ритонавиром не следует применять у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию).
Дарунавир (у пациентов, которые ранее получали антиретровирусную терапию): 600 мг два раза в сутки. Также возможно назначение дарунавира 800 мг один раз в сутки с ритонавиром 100 мг один раз в сутки. Для получения более подробной информации, включая применение препарата один раз в сутки у пациентов, которые ранее применяли антиретровирусную терапию, следует внимательно изучить инструкцию по применению дарунавира.
Дарунавир (у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию): 800 мг один раз в сутки с ритонавиром 100 мг один раз в сутки.
Дети
Применение препарата у детей младше 3 лет противопоказано. Необходимо следовать инструкции по применению ингибиторов протеазы ВИЧ-1, которые разрешены к применению в комбинации с ритонавиром.
Почечная недостаточность
Ритонавир в основном метаболизируется в печени. Возможно применение (с осторожностью) ритонавира как фармакокинетического ускорителя у пациентов с почечной недостаточностью в зависимости от конкретных ингибиторов протеаз ВИЧ, с которыми применяется ритонавир. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира ничтожно мал, то уменьшение общего клиренса не ожидается у больных с почечной недостаточностью.
Для получения подробной информации о режиме дозирования у пациентов с почечной недостаточностью следует обратиться к инструкции по применению совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.
Печеночная недостаточность
Ритонавир противопоказан в качестве фармакокинетического усилителя у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени.
Отсутствуют данные о применении ритонавира у пациентов со стабильно тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) без признаков декомпенсации, поэтому следует соблюдать осторожность при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя у данной группы пациентов в связи с риском повышения концентрации совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.
Для получения подробной информации о режиме дозирования у пациентов с печеночной недостаточностью следует обратиться к инструкции по применению совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.
Применение ритонавира в качестве антиретровирусного средства
Взрослые
По 600 мг (6 капсул) 2 раза в сутки. Суточная доза составляет 1200 мг. Постепенное увеличение дозы ритонавира в начальный период лечения может способствовать улучшению переносимости препарата.
Начальная доза составляет не менее чем 300 мг дважды в сутки в течение первых 3-х дней, далее дозу увеличивают (каждое увеличение дозы - на 100 мг 2 раза в сутки) до 600 мг 2 раза в сутки в течение периода, не превышающего 2-х недель.
Не следует продолжать лечение ритонавиром в дозе 300 мг 2 раза в сутки более 3 дней.
Комбинированные схемы лечения с двумя ингибиторами протеазы ВИЧ (ИП)
Клинический опыт комбинированной терапии, предусматривающей применение терапевтических доз ритонавира в сочетании с другим ингибитором протеазы ВИЧ, ограничен. Ритонавир в значительной степени снижает метаболизм большинства других ингибиторов вирусных протеаз. Следовательно, при назначении комбинированной терапии с применением ритонавира следует принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие и данные по безопасности применяемых лекарственных препаратов.
Для этого класса препаратов характерна выраженная перекрестная резистентность. Предпочтительно следует использовать комбинацию двух ИП с наименьшей перекрестной резистентностью. При использовании ритонавира в составе данных схем следует учитывать все вышеприведенные факторы.
Дети (3 года и старше)
Следует назначать ритонавир в комбинации с другими противовирусными препаратами.
Рекомендованная доза препарата Ретвисет для детей составляет 350-400 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки, и она не должна превышать 600 мг 2 раза в сутки.
Начальная доза составляет 250 мг/м2 поверхности тела, ее следует увеличивать с интервалом 2-3 дня на 50 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки.
Если пациенты не переносят максимальную суточную дозу в связи с побочными явлениями, назначают максимально переносимую дозу препарата Ретвисет в комбинации с другими противовирусными препаратами.
Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле: ППТ (м2) =√([Рост(см) х Масса тела (кг)]/3600.
Пациенты пожилого возраста
Коррекция дозы не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью
Данные о применении ритонавира у пациентов с почечной недостаточностью отсутствуют. Принимая во внимание, что почечный клиренс ритонавира ничтожно мал, следовательно, маловероятно уменьшение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Ритонавир в основном метаболизируется в печени. Фармакокинетические данные указывают на то, что коррекция дозы у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности не требуется.
Ритонавир противопоказан у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени.
Дети
Применение препарата Ретвисету детей до 3 лет противопоказано.
Побочные эффекты:
Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя
Нежелательные реакции, связанные с применением ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя, зависят от вводимого совместно специфического ингибитора протеаз ВИЧ.
Для получения информации о нежелательных реакциях обратитесь к инструкции по применению конкретного совместно применяемого ингибитора протеаз ВИЧ.
Применение ритонавира в качестве антиретровирусного средства
Нежелательные реакции, полученные в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде у взрослых пациентов
Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными реакциями среди пациентов, получающих монотерапию ритонавиром или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были нарушения со стороны пищеварительной системы (включая диарею, тошноту, рвоту, боль в животе (в верхних и нижних отделах)), нарушения со стороны нервной системы (включая парестезии и парестезию слизистой оболочки рта), а также утомляемости/астенический синдром.
Сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций от средней до тяжелой степени тяжести, возможно или вероятно связанных с приемом ритонавира.
В пределах каждой группы распределения по частоте встречаемости нежелательные эффекты расположены в порядке убывающей значимости: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10000 до <1/1000); частота неизвестна (невозможно
установить частоту по имеющимся данным).
|
Нежелательные реакции в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде у взрослых пациентов |
||
|
Класс систем органов |
Частота |
Нежелательная реакция |
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Часто |
Снижение числа лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа нейтрофилов, повышение числа эозинофилов, тромбоцитопения. |
|
Нечасто |
Повышение числа нейтрофилов |
|
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
Часто |
Реакции гиперчувствительности, включая крапивницу и отек лица |
|
Редко |
Анафилактические реакции |
|
|
Нарушения со стороны питания и обмена веществ |
Часто |
Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, подагра, отеки, в том числе периферические, обезвоживание (обычно связано с симптомами со стороны пищеварительной системы) |
|
Нечасто |
Сахарный диабет |
|
|
Редко |
Гипергликемия |
|
|
Нарушения со стороны нервной системы |
Очень часто |
Дисгевзия, парестезии слизистой оболочки рта и периферические парестезии, головная боль, головокружение, периферическая нейропатия |
|
Часто |
Бессонница. возбуждение, спутанность сознания, нарушение внимания, синкопальные состояния, эпилептические припадки |
|
|
Нарушения со стороны органа зрения |
Часто |
Нечеткость зрения |
|
Кардиологические нарушения |
Нечасто |
Инфаркт миокарда |
|
Нарушения со стороны сосудистой системы |
Часто |
Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, включая ортостатическую артериальную гипотензию, периферическая гипотермия |
|
Респираторные, торакальные и медиaстенальные нарушения |
Очень часто |
Фарингит, боль в ротоглотке, кашель |
|
Нарушения со стороны пищеварительной системы |
Очень часто |
Боль в животе (верхние и нижние отделы), тошнота, диарея (включая тяжелую форму с электролитными нарушениями), рвота, расстройства пищеварения |
|
Часто |
Анорексия, метеоризм, язвы ротовой полости. Кровотечения из органов желудочно-кишечного тракта, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит |
|
|
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы |
Часто |
Гепатит (включая повышение активности ACT, АЛТ, ГГТ), повышение концентрации билирубина в крови (включая желтуху) |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки |
Очень часто |
Зуд, сыпь (включая эритематозную и макулопапулезную сыпь) |
|
Часто |
Акне |
|
|
Редко |
Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (TEN) |
|
|
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани |
Очень часто |
Артралгия и боли в спине |
|
Часто |
Миозит, рабдомиолиз, миалгия, миопатия\повышенное содержание КФК |
|
|
Нарушения со стороны мочевыделительной системы |
Часто |
Учащенное мочеиспускание, нарушение функции почек (например, олигурия, повышение концентрации креатинина) |
|
Нечасто |
Острая почечная недостаточность |
|
|
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез |
Часто |
Меноррагия |
|
Системные нарушения и осложнения в месте введения |
Очень часто |
Слабость, включая астенический синдром, приливы, чувство жара |
|
Часто |
Лихорадка, потеря веса |
|
|
Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных и инструментальных исследованиях |
Часто |
Повышение активности амилазы, снижение концентрации свободного и общего тироксина |
|
Нечасто |
Повышение концентрации глюкозы, повышение концентрации магния, повышение активности щелочной фосфатазы |
|
Реакции, отмеченные как имеющие неизвестную частоту встречаемости, были отмечены в
пострегистрационный период.
Отдельные нежелательные реакции
Повышение активности печеночных трансаминаз, в пять и более превышающие верхнюю границу нормальных значений, клиническая картина гепатита и желтуха развивались у пациентов, получающих ритонавир в качестве монотерапии или ритонавир в комбинации с антиретровирусными препаратами.
Показатели метаболизма
Увеличение массы тела, а также повышение концентрации липидов и глюкозы в крови могут наблюдаться во время проведения антиретровирусной терапии. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции на протекающие бессимптомно или остаточные оппортунистические инфекции.
Также сообщалось о случаях развития аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса); тем не менее, время их развития сильно варьируется, и они могут развиваться через много месяцев после начала терапии.
У пациентов, получавших терапию ритонавиром, включая тех, у кого развивалась гипертриглицеридемия, наблюдались случаи развития панкреатита (в некоторых случаях со смертельным исходом).
Пациенты с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии могут быть в группе риска повышенного содержания триглицеридов крови и развития панкреатита.
Также регистрировались случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с общеизвестными факторами риска, с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Их частота встречаемости неизвестна.
Дети
Профиль безопасности препарата Ретвисет у детей в возрасте от 3 лет и старше сходен с таковым у взрослых.
Передозировка:
Данные об острой передозировке при применении ритонавира у человека ограничены.
Один пациент, принимавший участие в клиническом исследовании, принял дозу ритонавира 1500 мг/сут в течение 2 дней, после чего наблюдались проявления парестезии, которые исчезли после снижения дозы.
В пострегистрационном периоде было получено сообщение о почечной недостаточности и эозинофилии при передозировке ритонавира.
Ритонавир характеризуется низким потенциалом острой токсичности при пероральном назначении.
Лечение
Специфический антидот для ритонавира не существует.
Лечение передозировки ритонавира должно включать общие симптоматические меры, в том числе контроль основных показателей жизнедеятельности и клинического состояния пациента. Предлагается также включать в схему лечения передозировки промывание желудка и назначение активированного угля.
Так как ритонавир интенсивно метаболизируется в печени и в высокой степени связывается с белками плазмы крови, диализ, вероятно не позволит произвести выведение препарата из организма на достаточном уровне.
Взаимодействие:
Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного средства
Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP) и может ингибировать окисление по степени убывания в ряду CYP3A4 > CYP2D6. Одновременное применение ритонавира и лекарственных средств, которые в основном метаболизируются с помощью изофермента цитохрома CYP3A, может привести к увеличению концентрации другого лекарственного средства в плазме крови, что может увеличить или продлить его терапевтические и нежелательные эффекты.
Для некоторых лекарственных средств (например, алпразолама) ингибирующее действие ритонавира в отношении изофермента цитохрома CYP3A4 может уменьшаться с течением времени.
Ритонавир также обладает высоким сродством к Р-гликопротеину и может ингибировать этот переносчик. Ингибирующее действие ритонавира (при одновременном применении с другими ингибиторами протеазы ВИЧ или без других ингибиторов протеазы ВИЧ) в отношении активности Р-гликопротеина может уменьшаться с течением времени (например, для дигоксина и фексофенадина - см. таблицу "Влияние ритонавира на одновременно применяемые лекарственные средства, не являющиеся антиретровирусными средствами" ниже).
Ритонавир может индуцировать глюкуронирование и окисление под действием изоферментов цитохрома CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, тем самым увеличивая биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизирующихся этими путями, и может привести к снижению системной экспозиции таких лекарственных средств, что может устранять или укорачивать их терапевтический эффект.
Важная информация о взаимодействиях лекарственного препарата при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя также содержится в инструкции по применению совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.
Лекарственные средства, которые влияют на концентрацию ритонавира
Концентрация ритонавира в сыворотке крови может уменьшаться при одновременном применении растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Это связано с индукцией зверобоем ферментов, метаболизирующих ритонавир. Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный, не должны использоваться в комбинации с ритонавиром. Если пациент уже принимает зверобой продырявленный, следует прекратить его прием и, если возможно, проверить уровень вирусной нагрузки. Концентрация ритонавира может увеличиваться после прекращения приема зверобоя продырявленного. Может потребоваться коррекция дозы ритонавира. Индуцирующий эффект может сохраниться в течение, по крайней мере, двух недель после прекращения приема зверобоя продырявленного.
Концентрация ритонавира в сыворотке крови может изменяться под действием одновременно применяемых лекарственных средств (например, делавирдина, эфавиренза, фенитоина и рифампицина). Эти взаимодействия отмечены в таблицах взаимодействия лекарственных средств ниже.
Лекарственные средства, концентрации которых изменяются под действием ритонавира
Взаимодействие между ритонавиром и ингибитором протеазы ВИЧ, другими антиретровирусными препаратами, кроме ингибиторов протеазы ВИЧ, и другими лекарственными средствами, не
являющимися антиретровирусными препаратами, перечислены в таблице ниже.
|
Взаимодействия лекарственных средств- Ритонавир с ингибиторами протеазы ВИЧ |
|||||
|
Одновременно применяемый лекарственный препарат |
Доза одновременно применяемого лекарственного препарата (мг) |
Доза препарата Ретвисет (мг) |
Оцениваемый лекарственный препарат |
AUC |
Cmin |
|
Ампренавир |
600 каждые 12 ч |
100 каждые 2 ч |
Ампренавир 2 |
↑ 64% |
↑ 5 раз |
|
Ритонавир увеличивает концентрацию ампренавира в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность назначения 600 мг ампренавира два раза в сутки с ритонавиром в дозе 100 мг два раза в сутки. Ретвисет не следует применять одновременно с ампренавиром, у детей из-за риска токсичности вспомогательных веществ, содержащихся в обоих препаратах. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению на ампренавир |
|||||
|
Атазанавир |
300 каждые 24 ч |
100 каждые 24 ч |
Атазанавир |
↑ 86% |
↑ 11 раз |
|
|
|
Атазанавир 1 |
↑ 2 раза |
↑ 3-7 раз |
|
|
Ритонавир увеличивает концентрацию атазанавира в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность назначения 300 мг атазанавира один раз в сутки у ранее получавших лечение пациентов. Совместный прием атазанавира с ритонавиром в дозах, превышающих 100 мг один раз в день клинически не оценивались. Применение более высоких доз ритонавира может влиять на профиль безопасности атазанавира (кардиологические эффекты, гипербилирубинемия) и поэтому одновременное применение не рекомендуется. Только в случае совместного применения атазанавира. ритонавира и эфавиренза, следует рассматривать необходимость увеличения дозы ритонавира до 200 мг один раз в день, в данном случае, необходимо проводить тщательный клинический мониторинг. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению на ампренавир |
|||||
|
Дарунавир |
600 однократно |
100 каждые 12 ч |
Дарунавир |
↑ 14 раз |
|
|
Ритонавир увеличивает концентрацию дарунавира в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Дарунавир необходимо назначать вместе с ритонавиром, чтобы обеспечить его терапевтический эффект. Ритоновир в дозах выше, чем 100 мг два раза в сутки, не изучался при одновременном применении с дарунавиром. Для получения дополнительной информации см. инструкцию но применению на дарунавир
|
|||||
|
Фосампренавир |
700 каждые 12 ч |
100 каждые 12 ч |
Ампренавир |
↑2,4 раза |
↑ 11 раз |
|
Ритонавир увеличивает концентрацию ампренавира (образующегося из фосампренавира) в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Фоеампренавир необходимо назначать вместе с ритонавиром, чтобы обеспечить его терапевтический эффект. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность назначения фосампренавира в дозе 700 мг два раза в сутки с ритонавиром в дозе 100 мг два раза в сутки. Ритонавир в дозах выше, чем 100 мг два раза в сутки, не изучался при одновременном применении с фосампренавиром. Для получения дополнительной информации см. инструкцию но применению на фосампренавир.
|
|||||
|
Индинавир |
800 каждые 12 ч |
100 каждые 12 ч |
Индинавир 3 |
↑ 178% |
Н/О |
|
|
|
Ритонавир |
↑ 72% |
Н/О |
|
|
400 каждые 12 ч |
400 каждые 12 ч |
Индинавир 3 |
↔ |
t 4 раза |
|
|
|
|
Ритонавир |
↔ |
↔ |
|
|
Ритонавир увеличивает концентрацию индинавира в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Соответствующие дозы для этой комбинации в отношении эффективности и безопасности не установлены. Минимальное преимущество опосредованного ритонавиром фармакокинетического усиления достигается при дозах выше 100 мг два раза в сутки. В случаях одновременного применения ритонавира (100 мг два раза в сутки) и индинавира (800 мг два раза в сутки) следует соблюдать осторожность, так как может повышаться риск нефролитиаза. |
|||||
|
Нелфинавир |
1250 каждые 12 ч |
100 каждые 12 ч |
Нелфинавир |
↑ |
Н/О |
|
750, однократно |
500 каждые 12 ч |
Нелфинавир |
↑ |
Н/О |
|
|
|
|
Ритонавир |
↔ |
↔ |
|
|
Ритонавир увеличивает концентрацию нелфинавира в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Соответствующие дозы для этой комбинации в отношении эффективности и безопасности не установлены. Минимальное преимущество опосредованного ритонавиром фармакокинетического усиления достигается при дозах выше 100 мг два раза в сутки. |
|||||
|
Саквинавир |
1000 каждые 12 ч |
100 каждые 12 ч |
Саквинавир 4 |
↑ 15 раз |
↑ 5 раз |
|
|
|
Ритонавир |
↔ |
↔ |
|
|
|
|
Саквинавир 4 |
↑ 17 раз |
Н/О |
|
|
|
|
Ритонавир |
↔ |
↔ |
|
|
Ритонавир увеличивает концентрацию саквинавира в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цигохрома CYP3A4. Саквинавир следует назначать только в комбинации с ритонавиром. При назначении ритонавира в дозе 100 мг два раза в сутки в комбинации с саквинавиром в дозе 1000 мг два раза в сутки системная экспозиция саквинавира в течение 24 ч аналогична или превышает системную экспозицию саквинавира при назначении в дозе 1200 мг три раза в сутки без ритонавира. В клиническом исследовании, изучавшем взаимодействие рифампицина в дозе 600 мг один раз в сутки и саквинавира в дозе 1000 мг с ритонавиром в дозе 100 мг два раза в сутки у здоровых добровольцев, была отмечена тяжелая почечно-клеточная токсичность с повышением активности трансаминаз до >20 раз выше верхней границы нормы после 1-5 дней одновременного применения этих препаратов. Вследствие риска тяжелой гепатотоксичности саквинавир/ригонавир не следует назначать вместе с рифампицином. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению на саквинавир.. |
|||||
|
Типранавир |
500 каждые 12 ч |
200 каждые 12 ч |
Типранавир |
↑ 11 раз |
↑ 29 раз |
|
|
|
Ритонавир |
↓ 40% |
Н/О |
|
|
Ритонавир увеличивает концентрацию типранавира в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Типранавир необходимо назначать вместе с низкими дозами ритонавира, чтобы обеспечить его терапевтический эффект. Дозы ритонавира менее 200 мг два раза в сутки не следует использовать вместе с типранавиром. так как это может ухудшить эффективность комбинации. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению на |
|||||
|
|
Н/О: не определено. 1. На основании перекрестного сравнения с 400 мг атазанавира один раз в сутки в виде монотерапии. 2. На основании перекрестного сравнения с 1200 мг ампренавира два раза в сутки в виде монотерапии. 3. На основании перекрестного сравнения с 800 мг индинавира три раза в сутки в виде монотерапии. 4. На основании перекрестного сравнения с 600 мг саквинавира три раза в сутки в виде монотерапии. |
||||
|
Взаимодействия лекарственных средств - ритоновир с другими антиретровирусными средствами, кроме ингибиторов протеазы ВИЧ |
|||||
|
Одновременно применяемый лекарственный препарат |
Доза одновременно применяемого лекарственного препарата (мг) |
Доза препарата Ретвисет (мг) |
Оцениваемый лекарственный препарат |
AUC |
Cmin |
|
Диданозин |
200 каждые 12 ч |
600 каждые 12 ч через 2 ч после приема диданозина |
Диданозин |
↓ 13% |
↔ |
|
|
В связи с тем, что ритонавир рекомендуется принимать вместе с пищей, а диданозин следует принимать на пустой желудок, прием этих препаратов должен быть разделен на 2,5 ч. Изменения дозы не требуются. |
||||
|
Делавирдин |
400 каждые 8 ч |
600 каждые 12 ч |
Делавирдин 1 |
↔ |
↔ |
|
Ритонавир |
↑ 50% |
↑ 75% |
|||
|
На основании сравнения с ретроспективными данными можно говорить, что фармакокинетика делавирдина. по-видимому, не будет изменяться под влиянием ритонавира. Может потребоваться снижение дозы ритонавира при его использовании в комбинации с делавирдином. |
|||||
|
Эфавиренз |
600 каждые 24 ч |
500 каждые 12 ч |
Эфавиренз |
↑ 21% |
|
|
Ритонавир |
↑ 17% |
|
|||
|
Наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций (например, головокружения, тошноты, парестезии) и отклонений от нормы результатов лабораторных исследований (повышение активности печеночных ферментов), когда эфавиренз применяли одновременно с ритонавиром в качестве антиретровирусного средства. |
|||||
|
Маравирок |
100 каждые 12 ч |
100 каждые 12 ч |
Маравирок |
↑ 161% |
↑ 28% |
|
Ритонавир увеличивает концентрацию маравирок в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Маравирок можно назначать вместе с ритонавиром с целью увеличения экспозиции маравирока. Для получения дополнительной информации ознакомьтесь с инструкцией по применению маравирок. |
|||||
|
Невирапин |
200 каждые 12 ч |
600 каждые 12 ч |
Невирапин |
↔ |
↔ |
|
Ритонавир |
↔ |
↔ |
|||
|
Одновременное применение ритонавира с невирапином не приводит к клинически значимым изменениям в фармакокинетике невирапина и ритонавира. |
|||||
|
Ралтегравир |
400 однократно |
100 каждые 12 ч |
Ралтегравир |
↓ 16% |
↓ 1% |
|
Одновременное применение ритонавира и ралтегравира приводит к небольшому снижению концентрации ралтегравира. |
|||||
|
Зидовудин |
200 каждые 8 ч |
300 каждые 6 ч |
Зидовудин |
↓ 25% |
Н/О |
|
Важно
Цены и наличие препарата уточняйте по телефонам аптек.
Адреса аптекНичего не найдено. Синонимы препарата: | |||||
